Ο Πατριάρχης Γρηγόριος ο Ε΄ κατηγορείται από κάποιους ότι ήταν ενάντια στην επανάσταση και αυτό το στηρίζουν σε κάποιες ενέργειες που έκανε, όπως για παράδειγμα στον αφορισμό του Υψηλάντη και της επανάστασης που ξεκίνησε λίγο νωρίτερα στη Μολδοβλαχία.
Ο Πατριάρχης είχε ουσιαστικά διπλό ρόλο, δηλαδή ήταν και θρησκευτικός αλλά ουσιαστικά και εθνικός ηγέτης. Επομένως οι κινήσεις που έκανε ήταν διπλωματικές και στην ουσία είχαν σκοπό την προστασία των αμάχων αλλά και την εξυπηρέτηση όλου του έθνους, όπως και συνέβη.
Όταν εκδηλώθηκε η Επανάσταση του Υψηλάντη, ο πατριάρχης Γρηγόριος ο Ε΄ και η Ιερά Σύνοδος βρέθηκαν σε εξαιρετικά δεινή θέση, αφότου έφτασε στην Κωνσταντινούπολη η είδηση. Τεράστια ήταν η ευθύνη τους για την τύχη του Γένους και ιδίως του ορθόδοξου πληθυσμού της πρωτεύουσας που κινδύνευε άμεσα να υποστεί τις συνέπειες της εκδικητικής μανίας του Σουλτάνου και των Τούρκων. Ο Πατριάρχης προέβλεπε την εξαπόλυση φοβερών διωγμών και γι’ αυτό κυρίως ήταν αποφασισμένος, αψηφώντας τους προσωπικούς κινδύνους, σύμφωνα με την παράδοση της Εκκλησίας, να μην εγκαταλείψει τον πατριαρχικό θρόνο. Αφενός για να μπορεί να προστατεύσει κατά το δυνατόν το ποίμνιό του, και αφετέρου να μην επιδεινώσει τη θέση των Ελλήνων. Ήταν βέβαιο, ότι ο σουλτάνος θα το έβρισκε ως δικαιολογία, για να διατάξει ένταση των διωγμών, αν έφευγε ο θρησκευτικός αρχηγός των Ελλήνων ή αν ενθάρρυνε την επανάσταση.
Εν τω μεταξύ ο Σουλτάνος και οι σύμβουλοί του πήραν κατά τις αρχές του δευτέρου δεκαημέρου του Μαρτίου τη φοβερή απόφαση για τη γενική σφαγή των Ελλήνων και άλλων ορθοδόξων, υπό την πίεση και απειλητικών διαδηλώσεων, οργανωμένων από φανατικούς μουσουλμάνους. Για να εκτελεστεί όμως η απόφαση αυτή της γενικής σφαγής, ο Σουλτάνος ζήτησε από τον ανώτατο θρησκευτικό αρχηγό των Οθωμανών, τον σεϊχουλισλάμη, την έγκρισή της με έκδοση «φετφά».
Ο Πατριάρχης, μόλις έμαθε για το μεγάλο κίνδυνο της γενικής σφαγής, έσπευσε, να επισκεφτεί τον σεϊχουλισλάμη, να τον διαβεβαιώσει ότι το Γένος ήταν αμέτοχο στην εξέγερση του Υψηλάντη και να τον ικετεύσει να το προστατέψει. Εκείνος τον καθησύχασε ότι δεν θα ενέδιδε στις πιέσεις, και του ζήτησε να τον ενισχύσει απέναντι στον σουλτάνο με αποδεικτικά στοιχεία, ότι η Επανάσταση δεν είχε γενικό χαρακτήρα και ότι ολόκληρο το Γένος δεν ενεχόταν σ’ αυτή. Ο Πατριάρχης το υποσχέθηκε, έφυγε και, αφού «εν θλίψει» σκέφτηκε «κατά μόνας» πώς θα έχει τις αποδείξεις της μη ενοχής του Γένους, κάλεσε την επομένη τρεις ιεράρχες, που συμφώνησαν για την έκδοση αφορισμού εναντίον των επαναστατών. Συγκάλεσε τη Σύνοδο, οπότε καταρτίστηκε και υπογράφτηκε κείμενο αφορισμού. Αυτό και προσκόμισε στον σεϊχουλισλάμη ως ισχυρό αποδεικτικό στοιχείο για τη μη ενοχή του Γένους.
Ο Πατριάρχης πίστευε ότι οι Έλληνες θα κατανοούσαν πως ο αφορισμός και οι εγκύκλιοι ήταν προϊόντα βίας και ανάγκης.
Ωστόσο, ο αφορισμός και οι εγκύκλιοι του Πατριάρχη δεν είχαν καμία επίδραση στην Ελλάδα. Η Επανάσταση εξαπλώθηκε τον Απρίλιο, τον Μάιο και αργότερα, σε περιοχές, όπου είχαν φτάσει και είχαν ανακοινωθεί ο αφορισμός και οι εγκύκλιοι. Εξάλλου ο ίδιος ο Υψηλάντης έγραφε στον Κολοκοτρώνη σε επιστολή εξηγώντας του τον λόγο για τον οποίο ο Πατριάρχης εξέδωσε αφορισμό: «Ο μεν Πατριάρχης, βιαζόμενος παρά τας Πόρτας (τον Σουλτάνο), σας στέλλει αφοριστικά και εξάρχους, παρακινώντας σας να ενωθείτε με την Πόρτα. Εσείς όμως να τα θεωρείτε ταύτα ως άκυρα, καθότι γίνονται με βίαν και δυναστείαν και άνευ θελήσεως του Πατριάρχου». Ο αφορισμός επομένως ήταν έργο φαινομενικής υποταγής στον Σουλτάνο, αποτελώντας διπλωματικό ελιγμό και έχει ιστορική δικαιολογία. Μόνο έτσι εξηγείται γιατί ο λαός, οι ιστοριογράφοι της εποχής εκείνης, ο Υψηλάντης και οι πολεμιστές δεν αποδοκίμασαν τον Πατριάρχη και τη Σύνοδο για την ενέργειά τους.